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Los estudios en células y animales sugieren que aumentar los niveles de mononucleótido de nicotinamida (NMN) puede aliviar o incluso revertir las condiciones relacionadas con la edad al estimular el metabolismo de NAD+, pero ¿estos efectos se traducirán en humanos?

A medida que la esperanza de vida humana continúa aumentando en todo el mundo, también lo hace el número de personas que buscan soluciones para las condiciones relacionadas con la edad. El mononucleótido de nicotinamida (NMN) es uno de los principales precursores del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) — una enzima esencial para varias funciones celulares críticas, incluido el metabolismo, la reparación del ADN, el crecimiento celular y la supervivencia. Los impresionantes resultados en estudios con células y animales, así como en ensayos clínicos, están impulsando un mercado multimillonario para los suplementos de NMN.


“En roedores, NMN mejora los efectos perjudiciales de NAD+ reduce con la edad y mejora significativamente varias funciones metabólicas”, dice Samuel Klein, médico y especialista en nutrición de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis, Estados Unidos. "Esto ha llevado a que NMN se venda en todo el mundo como un suplemento dietético, con muy pocos datos que respalden que tiene efectos beneficiosos en las personas".


Los productos para el cuidado de la salud y los cosméticos que contienen NMN son cada vez más populares en América del Norte, Europa y China. El mercado mundial de NMN se valoró en 253 millones de dólares estadounidenses en 2020 y se prevé que alcance los 386 millones de dólares estadounidenses a finales de 20271. Pero, ¿qué evidencia hay de que la NMN tenga efectos antienvejecimiento en humanos? Este artículo analiza algunos estudios publicados desde 2015 que han evaluado los efectos de la NMN en el metabolismo humano y el envejecimiento de la piel.

¿Por qué es NAD?+ ¿importante?

ELLOS+ Se encuentra en abundancia en las mitocondrias, el citoplasma celular y el núcleo. Se requiere para la adición de poli-ADP ribosa a las proteínas y la actividad desacetilante de las enzimas sirtuinas, que son fundamentales para regular el crecimiento celular, el metabolismo energético, la resistencia al estrés, la inflamación, el ritmo circadiano y la función neuronal.2.

ELLOS+ se sintetiza a partir de fuentes que incluyen NMN, triptófano, ácido nicotínico, ribósido de nicotinamida y nicotinamida. NAD+ los precursores se encuentran en pequeñas cantidades en alimentos naturales, como la leche de vaca, las verduras y las carnes. Estos precursores ingresan a las células por diferentes medios: NMN probablemente se transporta a través de las membranas celulares por el transportador Slc12a83, el ribósido de nicotinamida ingresa a las células a través de transportadores de ribósido de nicotinamida4, y la nicotinamida se difunde en las células debido a su pequeño tamaño.

La captación de NAD+ precursores varía entre los tejidos, pero una disminución en NAD+ con la edad se observa en múltiples tejidos (ver imagen). El NAD promedio+ la concentración en muestras humanas es varias veces menor en adultos que en recién nacidos5. Este otoño en NAD+ niveles se ha atribuido a la reducción de la síntesis y al aumento del consumo, y este último incluye la degradación por NADAsa CD38 (ref. 6) y poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

DNA reducido+ Los niveles están asociados con una amplia gama de características del envejecimiento, desde arrugas hasta trastornos metabólicos y enfermedades neurodegenerativas. Además, varias manipulaciones metabólicas que prolongan la vida en ratones, como el ejercicio, la restricción calórica y los patrones regulares de sueño, funcionan en parte al aumentar la NAD+ niveles, brindando más apoyo a la idea de que estimular NAD+ el metabolismo podría ayudar a extender la vida útil de la salud humana y, potencialmente, la vida útil7.

Los investigadores y desarrolladores de fármacos están explorando tres enfoques principales para impulsar la NAD+ niveles: suplementación con NAD+ precursores (principalmente NMN y ribósido de nicotinamida); activación de enzimas biosintéticas de NAD; e inhibición de NAD+ degradación. Si bien las tres estrategias han demostrado beneficios para la salud en modelos de ratones con enfermedades humanas, solo la suplementación con NAD+ precursores se está explorando actualmente en humanos.


NMN

Un precursor del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), el mononucleótido de nicotinamida (NMN) ha atraído el interés como una forma potencial de revertir la disminución de NAD+ relacionada con la edad en el cuerpo. El interés en el compuesto está creciendo rápidamente, como lo indican los resultados de la búsqueda anual de “mononucleótido de nicotinamida"en Google Académico.


Beneficios de impulsar NAD+ metabolismo en modelos animales

NAD estimulante+ el metabolismo con NMN o ribósido de nicotinamida extiende la vida útil y mitiga las enfermedades del envejecimiento prematuro en ratones. La administración oral a largo plazo (12 meses) de NMN suprime el aumento de peso asociado con la edad, mejora el metabolismo energético, mejora la sensibilidad a la insulina y previene los cambios en la expresión génica relacionados con la edad8. Después del tratamiento, el metabolismo y los niveles de energía de los ratones mayores se asemejan a los de los ratones más jóvenes.

Evandro Fei Fang, un gerontólogo molecular que dirige un laboratorio antienvejecimiento en la Universidad de Oslo, Noruega, ha estado examinando los efectos de los tratamientos que aumentan el NAD intracelular.+ en modelos animales de enfermedades de envejecimiento acelerado como la ataxia-telangiectasia y el síndrome de Werner, y enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer. “NAD+ participa en una amplia gama de vías celulares vinculadas a la supervivencia y función neuronal”, dice Fang. Con Vilhelm Bohr en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Baltimore, Estados Unidos, el equipo de Fang ha demostrado que al estimular la reparación del ADN neuronal y degradar selectivamente las mitocondrias dañadas a través de la mitofagia, la NMN puede proteger a las neuronas contra las proteínas agregadas patológicas, como p-tau, y mejorar memoria en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, así como mejorar la salud y la vida útil de los modelos animales que presentan enfermedades de envejecimiento acelerado9. Estos resultados podrían indicar la importancia de mantener la calidad mitocondrial para un envejecimiento saludable y la NMN como estrategia para prevenir la disfunción mitocondrial.

Sin embargo, como señala Fang, los efectos de la NMN en las neuronas no son sencillos. “Podría no ser prudente aumentar la entrada celular de NMN, ya que un aumento de NMN/NAD intracelular+ ratio activa SARM1, un ejecutor de la degeneración del axón”. Se requiere más investigación sobre los efectos "buenos" y "malos" de la NMN en las neuronas para descubrir cualquier posible beneficio clínico.


Anit-aging

Los niveles de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) tienden a disminuir con la edad y hay evidencia de que esta reducción da lugar a trastornos relacionados con el envejecimiento. © 2021 Naturaleza Springer


De las pruebas preclínicas a las clínicas de NMN

Solo en los últimos años, los investigadores comenzaron a examinar los efectos de la NMN en ensayos aleatorios controlados para ver si los efectos observados en células y modelos animales se traducen en humanos. En 2016, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio iniciaron el primer estudio clínico del mundo para evaluar la seguridad de la NMN en humanos (UMIN000021309). Descubrieron que en diez hombres japoneses sanos, una sola administración oral de NMN (entre 100 y 500 mg) se metabolizó de forma segura y efectiva sin causar efectos adversos significativos.10. Los participantes ayunaron durante la noche antes de consumir las cápsulas de NMN y luego consumieron solo agua durante las siguientes cinco horas hasta que se sometieron a exámenes fisiológicos.

Todas las dosis fueron bien toleradas; los investigadores no encontraron problemas gastrointestinales ni cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la saturación de oxígeno, la temperatura corporal, los parámetros oftálmicos o la calidad del sueño. Además, el análisis de muestras de sangre y orina no indicó cambios después del consumo de NMN, excepto por aumentos en los niveles de bilirrubina sérica y reducciones en los niveles séricos de creatinina, cloruro y glucosa en sangre. Todos estos cambios estuvieron dentro de los rangos normales, lo que llevó a los investigadores a concluir que la administración de hasta 500 mg de NMN es segura y una estrategia factible para mitigar las condiciones relacionadas con el envejecimiento en humanos.

Alentados por estos hallazgos, Klein y sus colegas evaluaron los efectos metabólicos de la NMN en mujeres mayores de 55 años.11. “Elegimos mujeres posmenopáusicas porque los estudios con roedores indicaron que las hembras responden más que los machos y que los animales mayores responden más que los jóvenes”, explica.

En este pequeño ensayo clínico, 13 mujeres posmenopáusicas con prediabetes que tenían sobrepeso u obesidad tomaron 250 mg de NMN por vía oral al día durante 10 semanas, mientras que otras 12 recibieron un placebo todos los días durante el mismo período. "A excepción de una mejora en la sensibilidad muscular a la insulina, ninguno de los beneficios metabólicos observados en los modelos de roedores se tradujo en humanos", dice Klein.

Aunque NMN mejoró la captación de glucosa por parte de los músculos en respuesta a la insulina, no se observaron otros efectos que se esperarían del aumento de la sensibilidad a la insulina, como una disminución de la glucosa en sangre o la presión arterial, una disminución de la grasa hepática y la fatiga del músculo esquelético. Hay varias razones posibles para esto. Además de las diferencias intrínsecas entre roedores y humanos, la dosis o la duración del tratamiento pueden no haber sido adecuadas, explica Klein.

“Encontrar un efecto en el tejido muscular es muy interesante y demuestra que la NMN no es inerte”, dice Klein. “Pero es prematuro hacer recomendaciones clínicas basadas en los resultados de nuestro estudio. La NMN debe probarse en más personas y durante períodos de tiempo más prolongados para determinar si tiene efectos antienvejecimiento en humanos”, advierte.

Curiosamente, ninguno de los estudios clínicos encontró evidencia de aumento de NAD+ concentración después de la terapia NMN. Sin embargo, encontraron un aumento en los productos metabólicos de NAD, lo que es indicativo de una rotación más rápida.

Estos estudios no informaron ningún efecto adverso, pero las dosis de NMN probadas en personas (hasta 500 mg) fueron mucho menores que las utilizadas en ratones (típicamente alrededor de 300 mg por kilogramo; para una persona que pesa 75 kg, esto equivaldría a 22,5 g). “Ni una dosis única ni una dosis diaria durante diez semanas tuvieron ningún efecto adverso”, dice Klein, al tiempo que señala que estos estudios se realizaron en un número reducido de personas. “Si ocurre un efecto adverso en 1 de cada 1.000 personas pero solo examinamos a 25, es posible que se nos pase por alto”, advierte. “Sin embargo, no tengo conocimiento de ningún informe de efectos adversos de NMN en personas a pesar de su uso mundial”.

NMN y tratamientos de la piel

NMN también ha surgido como una solución potencial para el envejecimiento de la piel. Un estudio reciente mostró que NMN combinado con bacterias intestinales levadura lactobacillus TKSN041 protegió la piel del ratón del daño causado por la radiación ultravioleta B12, la principal causa del envejecimiento prematuro de la piel. El efecto se observó a pesar de que la NMN se administró por vía intragástrica porque no puede atravesar la barrera de la piel debido a su alta solubilidad en agua.

Yoshihiro Uto de la Universidad de Tokushima en Japón ha estado trabajando en una tecnología de penetración en la piel (un sistema de administración de fármacos de nanopartículas) que permite que la NMN ingrese a las células de la piel humana y observe los efectos de la NMN en los fibroblastos y los queratinocitos. “Estamos investigando si el uso de nuestro sistema de administración de partículas para administrar NMN a las células de la piel puede suprimir el envejecimiento celular y activar la división celular, la actividad mitocondrial y la producción de ácido hialurónico”, dice.

El ácido hialurónico es una molécula de azúcar natural que se encuentra en la piel, los ojos y el líquido sinovial de las articulaciones. Se une al agua, ayudando a retener la humedad y mejorar la elasticidad y firmeza de la piel. Uto y sus colegas han desarrollado una crema que contiene NMN y un sistema patentado que pretende estimular la autofagia, lo que elimina los componentes celulares dañados o innecesarios. Están probando su eficacia en personas de mediana edad.

El camino por delante

Varios desafíos enfrentan el desarrollo y la entrega de productos que contienen NMN. NMN es estable en agua a temperatura ambiente y se absorbe rápidamente cuando se administra por sonda oral a ratones, lo que resulta en un rápido aumento de NMN en plasma13. Sin embargo, existen variaciones entre los tejidos.14, y existe evidencia de que el microbioma intestinal podría interferir con el metabolismo de NMN y prevenir la absorción gastrointestinal cuando se administra por vía oral15.

Expertos coinciden en que más estudios sobre la regulación de NAD+ homeostasis y los efectos de NAD+ y sus precursores en el epigenoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma utilizando métodos de alto rendimiento son indispensables. Además, se necesitan más ensayos clínicos para establecer rigurosamente los rangos de dosis terapéuticas y tóxicas de NMN. Dichos ensayos deben incluir tanto a hombres como a mujeres y deben realizarse en estados sanos y enfermos.

Desafortunadamente, debido a que la NMN ya se vende como un producto alimenticio en lugar de un fármaco terapéutico fuertemente regulado, a menudo hay pocos incentivos para llevar a cabo estos ensayos. “Estos estudios no son baratos”, dice Klein. "Se necesita financiación de subvenciones gubernamentales, fundaciones o la industria para realizar estudios adicionales en personas para evaluar más a fondo la posible eficacia terapéutica y la seguridad de los productos que contienen NMN comercializados como que tienen efectos antienvejecimiento y son seguros para los consumidores".

Klein, Fang y otros continúan trabajando en ensayos clínicos sobre la seguridad de la administración a largo plazo de NMN o ribósido de nicotinamida y su efecto en individuos sanos. Entre los ensayos de NMN que están en curso o que aún no han publicado resultados, se encuentra un estudio de fase II (UMIN000030609) dirigido por la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio en Japón, que analiza la farmacocinética y los metabolitos de NMN, y sus efectos a largo plazo en el metabolismo de la glucosa. en adultos sanos. Otro, realizado en la Universidad de Hiroshima, está examinando el efecto de la ingesta de NMN a largo plazo en los niveles hormonales en individuos sanos (UMIN000025739). Los resultados de estos estudios profundizarán nuestra comprensión del potencial de NAD+- Terapias de refuerzo para expandir la longevidad saludable.

"Demostrar los efectos de NMN en humanos garantizará que los productos que contienen NMN estén debidamente regulados y etiquetados para que sus beneficios potenciales puedan realizarse en más personas", concluye Uto.


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